Das FBI versucht vergeblich, einem Serienmörder auf die Spur zu kommen, der als „Buffalo Bill“ bekannt ist. Er entführt und ermordet Frauen und entfernt anschließend Teile ihrer Haut. Um ein psychologisches Profil des Killers erstellen zu können, besucht die junge FBI-Anwärterin Clarice Starling (Jodie Foster) den inhaftierten Psychiater Dr. Hannibal Lecter (Anthony Hopkins) im Hochsicherheitstrakt. Lecter ist ein kannibalistisch veranlagter Mörder. Doch bei den gemeinsamen Gesprächen verfolgt der hochintelligente Arzt eigene Interessen. Für jede Information fordert er intime Einblicke in Clarices Vergangenheit. Clarice verfängt sich immer tiefer in seinem perfiden Netz aus Manipulation, Macht und psychologischen Spielchen. Während sie kostbare Zeit verliert, hat „Buffalo Bill“ bereits sein nächstes Opfer im Visier.

Jonathan Demmes vielfach preisgekrönter Psychothriller, basierend auf dem gleichnamigen Bestsellerroman von Thomas Harris, ist längst ein unumgänglicher Klassiker und fehlt in kaum einer Auflistung der besten Filme aller Zeiten.