Nachdem Harry Burns (Billy Crystal) und Sally Albright (Meg Ryan) ihr Studium abgeschlossen haben, fahren sie gemeinsam nach New York. Sie ahnen nicht, dass sie sich in den folgenden Jahren immer wieder begegnen werden. Harry ist überzeugt, dass Männer und Frauen keine echte Freundschaft führen können. Sally ist da ganz anderer Meinung. Im Laufe der Zeit kreuzen sich ihre Wege immer wieder, während sie verschiedene Lebensphasen, Beziehungen und persönliche Veränderungen durchlaufen. Dabei werden sie von ihren Freunden Marie (Carrie Fisher) und Jess (Bruno Kirby) unterstützt, die ebenfalls ihren eigenen Weg zum Glück suchen.

Mit diesem Film schufen Regisseur Rob Reiner und Drehbuchautorin Nora Ephron eine der erfolgreichsten und beliebtesten romantischen Komödien aller Zeiten. Er besticht durch intelligente Dialoge, feinen Humor und glaubwürdige Figuren. Besonders Meg Ryan erlangte durch ihre Darstellung internationale Bekanntheit. Viele Szenen haben längst Kultstatus erreicht und werden regelmäßig in Listen der besten Filmkomödien aller Zeiten genannt. Auch mehr als drei Jahrzehnte nach seiner Entstehung gilt der Film als Maßstab für das Genre.